|
CHEMIA SMUTKUSmutek jest tak powszechnym uczuciem, że z rzadka zdarza nam się głęboko zastanawiać co go wywołuje. Oczywiście przyczyny mogą być różne poczynając od nieprzyjemności życia codziennego, na które reagujemy dość szybko zmianą nastroju, poprzez stany dłuższego obniżenia nastroju wskutek różnych czynników zewnętrznych, a na poważnych zaburzeniach wymagających ingerencji specjalisty skończywszy. Zaburzenia te to najczęściej depresja - choroba, która wraz z rozwojem nauki wywołała potrzebę zainteresowania się mechanizmem powstawania określonych nastrojów i substancjami, które mają dla nich kluczowe znaczenie. Z biochemicznego punktu widzenia, decydujący wpływ na nastrój mają substancje zwane neuroprzekaźnikami lub neurotransmiterami a zwłaszcza jedna z nich - 5-hydroksytryptamina (5-HT) zwana zwyczajowo serotoniną. Czym jest serotonina? Serotonina to neurotransmiter biorący udział w przekazywaniu impulsów nerwowych. Neurotransmitery są chemicznymi przekaźnikami w obrębie układu nerwowego, które umożliwiają komunikację pomiędzy komórkami nerwowymi.  Aby doszło do procesu przewodzenia, cząsteczki serotoniny zostają uwolnione z końca komórki presynaptycznej do szczeliny synaptycznej. Cząsteczki serotoniny mogą związać się do białek receptorowych w komórce postsynaptycznej, które powodują zmianę stanu elektrycznego tejże komórki. Tą zmianą może być zarówno wzbudzenie komórki spowodowane wysłaniem sygnału chemicznego lub jej zahamowanie. Nadmiar serotoniny jest wychwytywany przez komórkę presynaptyczną i przetwarzany ponownie.  Wychwyt zwrotny czyli proces usuwania przekaźnika po jego uwolnieniu, determinuje zasięg, czas trwania i obszar aktywacji receptora. Każdy transmiter nie usunięty ze szczeliny hamuje przedostawanie się kolejnych sygnałów. Aktywne usuwanie redukuje poziom przekaźnika w szczelinie, ogranicza działanie uwolnionego przekaźnika do mniejszych obszarów i umożliwia odzyskanie przynajmniej części cząsteczek do ponownego wykorzystania. Wychwyt zwrotny jest przeprowadzany przy pomocy białek transportowych, które wiążą się z przekaźnikiem i przenoszą przez błonę komórkową do neuronu presynaptycznego. W przeciwieństwie do kanałów, które pozostają otwarte lub zamknięte białka transportowe ulegają zmianom konformacyjnym i przenoszą przez błonę po jednej cząsteczce na cykl. Białko przenoszące serotoninę - SERT (SERotonin Transporter) jest częścią rodziny białek transportowych zależnych od jonów sodu i potasu. Siłą napędową mechanizmu jego działania jest gradient stężeń sodu i potasu, powodujący powstanie potencjału elektrycznego po obu stronach błony komórkowej. Serotonina jest syntetyzowana w komórkach błony śluzowej jelit, także w neuronach splotu jelitowego i ośrodkowego układu nerwowego. Została ona wykryta w surowicy (serum - stąd nazwa), skąd może być wychwytywana i magazynowana przez płytki krwi. Substratem dla biosyntezy serotoniny jest L-tryptofan, który pod wpływem odpowiedniej hydroksylazy przekształca się w 5-hydroksytryptofan (5-HTP). Dekarboksylaza tryptofanowa powoduje przekształcenie 5-HTP w serotoninę (5-HT).  Metabolizm serotoniny opiera się na oksydacyjnej deaminacji. Reakcja transaminacji katalizowana jest przez enzym oksydazę aminową (MAO - monoaminooksydaza) w wyniku której powstaje 5-hydroksyindolo-3-octan. W wyniku acetylacji serotoniny w szyszynce za pomocą Acetylo-CoA może powstawać melatonina.  Serotonina a depresja Niskie stężenia serotoniny są uważane za przyczynę wielu przypadków depresji zarówno łagodnej jak i nasilonej prowadzącej do takich objawów jak: niepokój, apatia, strach, brak poczucia własnej wartości, bezsenność i zmęczenie. Najkonkretniejszym dowodem na związek pomiędzy serotoniną i depresją jest zmniejszenie stężenia metabolitów 5-HT w płynie mózgowo rdzeniowym i tkance mózgu u ludzi cierpiących na tę dolegliwość. Jeśli depresja jest wynikiem niedoboru serotoniny, wtedy środki farmakologiczne podnoszące jej poziom w mózgu powinny być pomocne w leczeniu pacjentów objętych tym schorzeniem. Leki przeciwdepresyjne takie jak fluoksetyna (np. Prozac) podnoszą poziom serotoniny w przestrzeniach międzysynaptycznych poprzez blokowanie jej zwrotnego wychwytu do komórek presynaptycznych. Fluoksetyna ma większe powinowactwo do SERT. Wiążąc się z cząsteczką transportera, blokuje wychwyt serotoniny do błony komórki presynaptycznej. Leki te są jednymi z najchętniej przepisywanych środków na świecie pomimo poważnych efektów ubocznych, które mogą spowodować. Jeśli depresja jest wystarczająco łagodna, można ją czasami zwalczyć bez przepisywania leków. Najbardziej efektywnym sposobem podniesienia poziomu serotoniny są intensywne ćwiczenia. Badania pokazały, że poziom serotoniny podnosi się wraz ze wzrostem aktywności fizycznej a produkcja serotoniny zwiększa się w kilka dni po ćwiczeniach. Jest to zatem najbezpieczniejszy sposób podnoszenia poziomu tego neuroprzekaźnika, który procentuje i w innych wymiarach życia. Poziom serotoniny może być również kontrolowany przez odpowiednią dietę. Jedzenie bogate w omega-3 nienasycone kwasy tłuszczowe może obniżyć poziom serotoniny w mózgu i doprowadzić do depresji. Złożone węglowodory podnoszą poziom tryptofanu w mózgu co w rezultacie działa uspokajająco. Do konwersji tryptofanu do serotoniny wymagana jest również witamina C. Jak działają leki zwalczające depresję? Jak już zostało wspomniane leki, które zwalczają depresję, działają poprzez zwiększanie ilości serotoniny dostępnej dla komórek nerwowych w mózgu. Pierwsze leki do leczenia depresji zostały odkryte przez przypadek. Pacjent cierpiący na gruźlicę leczony za pomocą nowego leku iproniazydu wydawał się cieszyć coraz większą poprawą stanu zdrowia. Wkrótce okazało się, że podczas gdy gruźlica pozostała nietknięta, to jak najbardziej zrozumiałe przygnębienie pacjenta zostało usunięte przez działanie leku. Później odkryto, że iproniazyd i jemu podobne leki hamują aktywność enzymu znanego pod nazwą monoaminooksydaza (MAO) oraz dążą do stopniowego podnoszenia aktywności neuronów, które wykorzystują serotoninę, dopaminę i noradrenalinę jako neurotransmitery. Jak pokazuje praktyka pomimo tego, że poziom serotoniny wzrasta bardzo szybko po podaniu leku to widoczne poprawy w zachowaniu można zaobserwować dopiero po kilku tygodniach. Naukowcy zaczęli się zatem zastanawiać, jak właściwie działa serotonina na komórki mózgu. Trudno to sprawdzić na ludziach, przez co Pers Sveningsson z Karolinska Institute w Sztokholmie przeprowadził badania na myszach, których wyniki opublikował na początku 2006 roku. Myszy badano w ten sposób, że wieszano je za ogony i sprawdzano jak reagują. Myszy zdrowe próbowały się w takiej sytuacji za wszelką cenę uwolnić, podczas gdy myszy chore działały mniej aktywnie. Po podaniu leku przeciwdepresyjnego po pewnym czasie zaczynały walczyć równie zażarcie jak myszy zdrowe. Sveningsson zidentyfikował cząsteczkę, która zdawała się uwrażliwiać komórki nerwowe na działanie serotoniny. Cząsteczkę tą nazwał p11. Myszy, u których brakowało p11 były bardziej zdepresjonowane w porównaniu z tymi, u których poziom p11 był w normie. Po podaniu leku poziom p11 zaczynał powoli rosnąć aż do momentu, gdy myszy zaczęły zachowywać się normalnie. Skłoniło to badacza do stwierdzenia, że białko p11 odgrywa istotną rolę w zmianach nastroju. By odkryć jak funkcjonuje konkretny receptor serotoniny zostały przeprowadzone testy, które ujawniły, z jakimi białkami te receptory oddziaływują w komórkach mózgu. Odkryto, że receptor 5-HT1B oddziałuje z p11 i jak mówi zdobywca nagrody Nobla w dziedzinie medycyny z 2000 roku - Paul Greengard, p11 odgrywa kluczową rolę w rekrutacji tych receptorów do powierzchni komórek, gdzie mogą być bardziej funkcjonalne. To odkrycie skłoniło naukowców do podejrzeń, że p11 może bezpośrednio być zamieszane w powstawaniu depresji, strachu i podobnych chorób psychiatrycznych, podejrzanych o związek z nieprawidłowymi receptorami serotoniny. Badacze sprawdzili efekty terapii zaprojektowanych do zwiększania mało zasobnych w p11 układów serotoninowych w komórkach mózgu przez wprowadzenie myszom dwóch rodzajów leków przeciwdepresyjnych - TLPD (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) i inhibitorów monoaminooksydazy (MAOI) oraz terapii elektrowstrząsami (ECT). Te trzy różne sposoby leczenia depresji doprowadziły do zwiększenia zawartości p11 w mózgu tychże myszy. Pomimo zatem faktu, iż terapie te działały na zupełnie innych płaszczyznach to spowodowały ten sam efekt biochemiczny co tym bardziej przekonuje, że p11 jest związane z głównym sposobem działania leków przeciwko depresji.  Myszy, u których gen kodujący p11 został wycięty charakteryzowały się mniejszym zagęszczeniem receptorów na powierzchni komórek, zredukowaną skutecznością działania serotoniny, obniżoną odpowiedzią na nagrodę w postaci słodyczy oraz były mniej ruchliwe co zostało skojarzone z depresją. Ponadto receptory 5-HT1B z myszy pozbawionej p11 były bardziej oporne na działanie serotoniny i leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z osobnikami kontrolnymi, co w następstwie implikuje wpływ p11 na działanie tych leków. Niebezpieczne leki? Pomimo niedawnych odkryć, mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych nadal pozostaje w większej części nieznany. Pomimo faktu, że leki, które trafiają do użytku przechodzą wiele badań, to efekty długofalowe ich stosowania mogą pozostać ukryte. I tak wyraźnym tego przykładem może być chlorowodorek paroksetyny - Paxil, który stosowany u młodzieży zwiększał prawdopodobieństwo wystąpienia skłonności samobójczych. Badania przeprowadzone w drugiej połowie 2004 roku wskazały, że u myszy którym podano ekwiwalent generyczny Prozacu (inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny) wkrótce po urodzeniu z większą częstotliwością zapadały na depresję. Myszy były poddawane terapii fluoksetyną od 4 do 21 dnia życia, żyjąc jednak w normalnym środowisku. Po wykonaniu testów w wieku dorosłym pojawiły się u nich oznaki depresji i niepokoju. Wniosek z tych badań płynie taki, że zaburzenie transportu serotoniny nawet czasowe, może wpłynąć na dalsze losy rozwijającego się mózgu. Okres rozwoju mózgu obserwowany u myszy odpowiada okresowi od trzeciego trymestru ciąży do ósmego roku życia u człowieka. Oczywiście dzieci w tak młodym wieku prawdopodobnie nie będą miały przepisywanych leków przeciwdepresyjnych, pozostaje jednak kwestia matek biorących leki typu SSRI (specific serotonin uptake inhibitor - inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny). Efektów długofalowych przyjmowania takich leków w ciąży obecnie nie da się ustalić. Mglista przyszłość Chemia nastrojów u człowieka nie ogranicza się tylko do jednego neuroprzekaźnika. Cały układ neurotransmiterów takich jak dopamina, która będąc głównym neurotransmiterem układu nagrody w mózgu organizmów wyższych, ma ogromny wpływ na nasze zachowanie, noradrenalina czy acetylocholina, układ receptorów opioidowych, których pobudzenie może wywołać euforię a także innych receptorów, rozpina przed badaczami ogromne pole możliwości badań i odkryć. Odkrycie p11 daje podstawę do projektowania nowych leków przeciwdepresyjnych, których działanie będzie opierało się na modulacji działania tego białka i substancji z nim związanych. Już wkrótce walka z depresją może stać się tak skuteczna jak walka z bólem, który to współczesne leki potrafią zwalczyć w przeciągu minut. Z drugiej strony pojawia się niebezpieczeństwo nadużywania leków, które działają coraz skuteczniej i zdawałoby się bez efektów ubocznych. Projektowanie leków trwa długo i jest kosztowne przez co można wierzyć, że zostają przebadane na wielu płaszczyznach możliwego działania i interakcji z innymi substancjami organizmu. Niestety natura mózgu jest tak skomplikowana, że trudno byłoby przewidzieć wszystkie efekty jakie leki ingerujące w jego działanie mogą za sobą nieść w kilka lat po ich zastosowaniu szczególnie u młodych ludzi. Pozostaje zatem mieć nadzieję, że postępujące badania będą szły w parze z uświadamianiem społeczeństwa co do prawdziwego działania leków i ewentualnych konsekwencji wynikających z ich stosowania. Bibliografia
Tekst i obrazki: Moshchu 1 |